新的铜催化C-H活化策略

研究人员借鉴人体肝酶的功能，开发了一种新的铜催化有机合成反应，用于构建和改造药物及其他分子。这些新的反应预计将被广泛应用于药物发现和优化领域，以及其他基于化学的产业。

该研究发表在2024年3月28日的《自然》杂志上，展示了这些新方法可以用于对一类廉价起始化合物进行两种修改——称为脱氢和内酯化。这些反应只需要一个简单的基于铜的催化剂，而相关的反应通常需要更加繁琐和昂贵的方法，尽管之前任何有机合成方法都无法实现这一特定类型的反应。

研究的首席作者是博士后研究员周书鹏和博士生张安柏，两人均来自于斯克里普斯研究所于实验室。

研究最初的目标是寻找一种更好的方法进行碳-氢(CH)键活化，通过这种方法，有机化合物碳骨架上的氢原子被去除，并被其他物质取代，这是药物合成的一项有价值的工具。

于教授和他的团队寻求一种更好的方式来进行CH键活化，以取代氢原子为氧原子。这是构建或修饰生物活性分子中的常见转化，尽管化学家们没有像他们期望的那样简单、直接和广泛使用的实验室方法。

经过数月的实验后，于教授的团队发现，通过类似于双模式细胞色素P450酶所做的化学转化，他们可以通过脱氢化廉价的起始化合物（甲氧基酰胺）高效制备不饱和主酰胺类化合物—一类包括许多药物分子的化合物。他们只需一种廉价且易于使用的铜氟化物作为催化剂。

随着化学家们探索他们的新脱氢方法在不同特定起始化合物上的广度，他们观察到微量的一种叫做内酯的分子，表明发生了一种氧化反应。最终，他们能够确定有利于这种氧化或“内酯化”的反应条件。换句话说，就像激发他们灵感的双模式酶那样，他们能够控制他们的方法是否导致一种反应途径还是另一种。

该团队通过使用这种反应组合来修改一系列起始化合物，包括神经系统药物丙戊酸和降低胆固醇的药物吉非布酸，展示了这套反应的显著多功能性。（修改现有复杂分子以创建潜在更好的变种是一种常见的药物发现和优化技术。）

于教授和他的团队目前正在开发一种类似的方法，用于制备和修改内酯和酰胺相关化合物，包括一些抗生素。

研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）的支持。