纳米材料模拟蛋白质可能成为新的神经退行性疾病治疗基础

一种新开发的纳米材料模仿蛋白质的行为，可能成为治疗阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的有效工具。这种纳米材料改变了脑细胞中两种关键蛋白质之间的相互作用，具有潜在的强大治疗效果。

该研究成果最近发表在《先进材料》杂志上，得益于威斯康星大学麦迪逊分校科学家与西北大学纳米材料工程师的合作。

这项工作围绕改变两种被认为参与引发阿尔茨海默病、帕金森病和渐冻症等疾病的蛋白质之间的相互作用展开。

首先是Nrf2蛋白，这是一种特定类型的转录因子蛋白，在细胞内打开和关闭基因。

Nrf2的重要功能之一是它的抗氧化作用。虽然不同的神经退行性疾病由不同的疾病过程造成，但它们的共同点是氧化应激对神经元和其他神经细胞的有毒影响。Nrf2在脑细胞中对抗这种有毒应激，有助于预防疾病。

威斯康星大学麦迪逊分校药学院教授杰弗里·约翰逊和他的妻子德琳达·约翰逊多年来一直将Nrf2作为治疗神经退行性疾病的一个有希望的靶标进行研究。2022年，约翰逊夫妇和另一组合作者发现，增加脑细胞特定类型（星形胶质细胞）中Nrf2活性有助于保护阿尔茨海默病小鼠模型的神经元，从而显著减少记忆丧失。

虽然先前的研究表明增加Nrf2的活性可能成为治疗阿尔茨海默病的基础，但科学家们发现在大脑内有效地靶向该蛋白非常具有挑战性。

新的纳米材料应运而生。这种被称为蛋白质样聚合物（PLP）的合成材料旨在像蛋白质一样结合蛋白质。这种纳米级模拟器是西北大学化学教授兼国际纳米技术研究所教员内森·吉安尼斯基团队的产品。

吉安尼斯基设计了多种PLP来靶向不同的蛋白质。这种特定的PLP被构造用来改变Nrf2和另一种名为Keap1的蛋白质之间的相互作用。这些蛋白质的相互作用或通路是治疗许多疾病的众所周知的靶标，因为Keap1基本上控制着Nrf2对氧化应激的反应和对抗。在无压力条件下结合在一起时，Keap1会释放Nrf2进行其抗氧化工作。

吉安尼斯基和约翰逊通过CHDI基金会的首席科学官罗伯特·帕西奇相连，该基金会资助旨在治疗亨廷顿病等神经退行性疾病的研究。该基金会曾在过去资助过约翰逊夫妇和吉安尼斯基的工作。

约翰逊说，最初他对PLP方法持有一些怀疑态度，因为他对此不太熟悉，而且在精确地靶向脑细胞中的蛋白质方面普遍存在困难。

“但是后来，吉安尼斯基的一位学生带了这个材料来我们这里，并把它放在我们的细胞上，真没想到它的效果非常好，”他说。“我们当时就真的深入研究了。”

研究结果显示，吉安尼斯基的PLP非常有效地结合了Keap1，使Nrf2在细胞核中积累，增强了其抗氧化功能。更重要的是，它做到了这一点，而没有引起其他策略中导致不良的非特异性效应。

虽然这项工作是在培养细胞中完成的，但约翰逊夫妇和吉安尼斯基现在正在借助神经退行性疾病小鼠模型进一步推进研究。这是他们原本没有预料到但现在很高兴能够追求的研究领域。

“我们在生物材料方面并不具备专门的专业知识，”德琳达·约翰逊说。“所以从西北大学那里获得了相关知识，然后在威斯康星大学这边继续进行生物学研究，这表明这类合作非常重要。”