研发治疗“僵尸药”哌嗪的疫苗

美国食品和药物管理局批准了一种用于动物的镇静剂和止痛药物 - 塞乐普辛（Xylazine），但在人类中使用时却有严重的不良影响。最近，已经开始非法将塞乐普辛添加到阿片类药物，如芬太尼和海洛因，以及可卡因中，导致过量死亡率急剧上升。

斯克里普斯研究所的化学生物学家们现已研制出一种疫苗，可以阻断塞乐普辛的毒性作用。这项疫苗通过训练免疫系统攻击药物来发挥作用，该研究成果于2024年4月1日发表在《化学通讯》杂志上。

研究高级作者、斯克里普斯研究所化学Ely R. Callaway Jr.教授Kim D. Janda博士表示：“我们证明了疫苗可以逆转啮齿动物因塞乐普辛过量而出现的症状。”“目前除了支持性护理外，没有任何方法可以治疗塞乐普辛中毒，因此我们相信我们的研究工作和提供的数据将为人类提供有效的治疗方法铺平道路。”

塞乐普辛与芬太尼结合引起的致命药物过量引发了白宫国家毒品管制政策办公室对这种组合的紧急威胁宣言。塞乐普辛中毒的表现类似于阿片类过量，导致呼吸和中枢神经系统抑制，并可能增强阿片类药物的效果。然而，通常用于逆转阿片类药物的纳洛酮却无法应对塞乐普辛的影响，突显了需要有效措施来治疗由塞乐普辛引起的急性中毒。

研究人员怀疑塞乐普辛通过减少大脑等身体部位的血液流量起作用。该药还会导致皮肤非愈合性损伤和溃疡，通常位于前臂和小腿，甚至在某些情况下可能需要截肢，因此被称为“僵尸药”。

尽管目前尚无治疗方法，但定向疫苗可能提供解决方案。疫苗促使免疫系统产生抗体来抵御入侵者。抗体可以针对病毒、细菌和毒素。然而，有时分子太小而无法引发免疫反应，就像塞乐普辛一样。因此，为了避免这个问题，研究人员采用了Janda开创的设计原则，即将药物分子（称为半抗原）与较大的载体分子（蛋白质）和一个佐剂配对。

在这项研究中，科学家们将塞乐普辛半抗原与多种不同类型的蛋白质结合起来，以确定哪种组合能够对塞乐普辛产生强有力的免疫反应。该团队测试了三种疫苗配方（根据所涉及的蛋白质分别命名为TT、KLH和CRM197），以查看哪种疫苗混合物可以帮助啮齿动物在受到塞乐普辛挑战后。其中一种疫苗（TT）显著增加了注射塞乐普辛后老鼠的运动能力，在10分钟后，而另外两种疫苗（TT和KLH）导致呼吸改善。

科学家还研究了这些疫苗如何限制塞乐普辛通过血脑屏障（BBB）的渗透，这是一种过滤机制，用于审核药物的穿透。当注射塞乐普辛时，它立即穿过血脑屏障并与受体结合。抗体通常不能穿过血脑屏障；然而，其中两种疫苗（TT和KLH）显示出强大的能力阻止塞乐普辛达到大脑中的受体，从而限制其有害影响。

该研究已提交了一项临时专利。未来，他的团队将在这项工作的基础上创建一种双功能抗体，同时逆转芬太尼和塞乐普辛的毒性，而纳洛酮无法做到这一点。

"一项针对‘僵尸药’塞乐普辛的半抗原共轭疫苗的评估"的共同作者包括斯克里普斯研究所的Mingliang Lin、Lisa M. Eubanks、周斌和Kim D. Janda。

该研究得到了Shadek家族和Pearson基金会的资助。